Tezacaftor - Ivacaftor ( Symkevi ) è un modulatore del regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica ( CFTR ), che si è dimostrato efficace e generalmente sicuro e ben tollerato per 8-24 settimane in studi clinici di fase 3 in partecipanti di età pari o superiore a 12 anni con fibrosi cistica, omozigoti per la mutazione Phe508del-CFTR ( F/F; studio 661-106 EVOLVE ) o eterozigoti per la mutazione Phe508del CFTR e mutazione a funzione residua ( F/RF; studio 661-108 EXPAND ).
La sicurezza e l'efficacia a lungo termine ( più di 24 settimane ) di Tezacaftor-Ivacaftor non sono state valutate negli studi clinici.
Sono stati presentati i risultati dello studio 661-110 ( EXTEND ), uno studio di estensione in aperto di 96 settimane che ha valutato la sicurezza a lungo termine, la tollerabilità e l'efficacia di Tezacaftor-Ivacaftor in partecipanti di età pari o superiore a 12 anni con fibrosi cistica che erano omozigoti o eterozigoti per la mutazione Phe508del-CFTR.
Lo studio 661-110 era uno studio di 96 settimane, di fase 3, multicentrico, in aperto, presso 170 centri di ricerca clinica in Australia, Europa, Israele e Nord America.
I partecipanti avevano 12 anni o più, avevano fibrosi cistica, erano omozigoti o eterozigoti per Phe508del-CFTR e avevano completato uno di sei studi su Tezacaftor-Ivacaftor: studi 661-103, 661-106, 661-107, 661-108, 661-109 e 661-111.
I partecipanti hanno ricevuto Tezacaftor orale 100 mg una volta al giorno e Ivacaftor orale 150 mg una volta ogni 12 ore per un massimo di 96 settimane.
L'endpoint primario era la sicurezza e la tollerabilità. Gli endpoint secondari erano i cambiamenti nella funzione polmonare, i parametri nutrizionali e i punteggi dei sintomi respiratori; esacerbazioni polmonari; e parametri farmacocinetici.
Un'analisi post-hoc ha valutato il tasso di declino della funzione polmonare nei partecipanti F/F che hanno ricevuto fino a 120 settimane di Tezacaftor-Ivacaftor negli studi 661-106 ( F/F ) e/o 661-110 rispetto a una coorte abbinata storica F non-trattata con modulatore di CFTR / controlli F dal registro dei pazienti Cystic Fibrosis Foundation.
Le analisi di sicurezza primarie sono state eseguite in tutti i partecipanti di tutti e sei gli studi che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio durante questo studio.
Tra il 2015 e il 2019, 1.044 partecipanti sono stati arruolati nello studio 661-110 dai sei studi di cui 1.042 hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio e sono stati inclusi nel set di sicurezza.
995 partecipanti ( 95% ) hanno manifestato almeno un evento avverso emergente dal trattamento ( TEAE ); 22 ( 2% ) hanno presentato eventi TEAE che hanno portato alla sospensione; e 351 ( 34% ) hanno avuto eventi TEAE gravi.
Non si sono verificati decessi durante il periodo treatment-emergent ( dalla prima dose a 30 giorni dopo l’ultima dose ); dopo il periodo treatment-emergent, si sono verificati due decessi, entrambi ritenuti non correlati al farmaco in studio.
I partecipanti F/F ( 106/110; n=459 ) e F/RF ( 108/110; n=226 ) che hanno iniziato ad assumere Tezacaftor-Ivacaftor nello studio 661-110 hanno avuto miglioramenti negli endpoint di efficacia coerenti con i sei studi; i miglioramenti della funzione polmonare e dei parametri nutrizionali e le riduzioni delle esacerbazioni polmonari osservate nei gruppi Tezacaftor-Ivacaftor nei sei studi sono stati generalmente mantenuti nello studio 661-110 per altre 96 settimane.
Anche i parametri farmacocinetici sono stati simili a quelli dei sei studi.
Il tasso annualizzato di declino della funzione polmonare è stato del 61.5% inferiore nei partecipanti F/F trattati con Tezacaftor-Ivacaftor rispetto ai controlli storici abbinati non-trattati.
Tezacaftor-Ivacaftor è risultato generalmente sicuro, ben tollerato ed efficace fino a 120 settimane e il profilo di sicurezza di Tezacaftor-Ivacaftor nello studio 661-110 è stato coerente con le manifestazioni di fibrosi cistica e con i profili di sicurezza dei sei studi.
Il tasso di declino della funzione polmonare è stato significativamente ridotto nei partecipanti F/F, coerentemente con la modificazione della malattia da fibrosi cistica.
I risultati supportano il beneficio clinico del trattamento a lungo termine con Tezacaftor-Ivacaftor per le persone di età pari o superiore a 12 anni con fibrosi cistica con genotipi F/F o F/RF. ( Xagena2021 )
Flume PA et al, Lancet Respiratory Medicine 2021; 9: 733-746
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