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Galafold nel trattamento della malattia di Fabry con mutazioni suscettibili nel gene GLA nei pazienti adulti e adolescenti


La malattia di Fabry è una patologia da accumulo lisosomiale progressivo legata al cromosoma X che colpisce sia i maschi che le femmine. La malattia di Fabry causa mutazioni del gene GLA provocando una carenza dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A ( alfa-Gal A ) necessario per il metabolismo del substrato glicosfingolipidico ( ad es., GL-3, liso-Gb3 ).
La ridotta attività di alfa-Gal A è, quindi, associata all’accumulo progressivo di substrato in organi e tessuti vulnerabili, che comporta la morbilità e la mortalità associate alla malattia di Fabry.

Alcune mutazioni di GLA possono provocare la produzione di forme di alfa-Gal A mutanti, instabili e piegate in modo anomalo.

Migalastat ( principio attivo di Galafold ) è una proteina chaperone farmacologica progettata per stabilire legami ad alta affinità, selettivi e reversibili, con i siti attivi di alcune forme mutanti di alfa-Gal A, i cui genotipi sono definiti come mutazioni suscettibili.
Il legame con Migalastat stabilizza queste forme mutanti di alfa-Gal A nel reticolo endoplasmatico e facilita il loro corretto traffico verso i lisosomi, dove la dissociazione di Migalastat ripristina l’attività di alfa-Gal A, inducendo il catabolismo di GL-3 e dei relativi substrati.

Non tutte le mutazioni di GLA sono suscettibili al trattamento con Galafold.

Il trattamento con Galafold negli studi di farmacodinamica di fase 2 ha provocato, in genere, aumenti dell’attività di alfa-Gal A endogena nei globuli bianchi, nella pelle e nei reni nella maggioranza dei pazienti.
Nei pazienti con mutazioni suscettibili i livelli di GL-3 tendevano a diminuire nelle urine e nei capillari interstiziali dei reni.

L’efficacia e la sicurezza clinica di Galafold sono state valutate in due studi di fase 3 e in uno studio di estensione in aperto. Tutti i pazienti hanno ricevuto il dosaggio raccomandato di 123 mg di Galafold a giorni alterni.

Il primo studio di fase 3 ( ATTRACT ) era uno studio di confronto attivo in aperto, randomizzato, di 18 mesi che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Galafold rispetto alla terapia enzimatica sostitutiva ( ERT ) ( Agalsidasi beta, Agalsidasi alfa ) in 52 pazienti maschi e femmine con malattia di Fabry che avevano ricevuto l’ERT prima dell’ingresso nello studio e con mutazioni suscettibili ( studio su pazienti pretrattati con ERT ).

Il secondo studio di fase 3 ( FACETS ) era uno studio controllato verso placebo, di 6 mesi in doppio cieco, randomizzato, ( fino al mese 6 ) seguito da un periodo di 18 mesi in aperto che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Galafold in 50 pazienti maschi e femmine con malattia di Fabry e mutazioni suscettibili, che non avevano mai assunto la ERT o che avevano ricevuto la ERT in precedenza ma l’avevano sospesa per almeno 6 mesi ( studio su pazienti non-trattati con ERT ).

Nello studio condotto su pazienti pretrattati con ERT, la funzionalità renale è rimasta stabile fino a 18 mesi di trattamento con Galafold. Il tasso di variazione annualizzato medio del eGFRCKD-EPI è stato pari a -0.40 mL/min/1,73 m2 nel gruppo Galafold rispetto a -1.03 mL/min/1,73 m2 nel gruppo ERT.
Nello studio condotto su pazienti non-trattati con ERT e nell’estensione in aperto, la funzionalità renale è rimasta stabile per 3 anni di trattamento con Galafold. Dopo una media di 36 mesi di trattamento, il tasso di variazione annualizzato medio del eGFRCKD-EPI era -0.81 mL/min/1,73 m2.
Non sono state osservate differenze cliniche significative durante il periodo iniziale di 6 mesi controllato verso placebo.

Nello studio su pazienti pretrattati con ERT, è stata riscontrata una riduzione statisticamente significativa dell’indice di massa ventricolare sinistra ( LVMi )( p inferiore a 0.05 ) dopo 18 mesi di trattamento con Galafold.
La variazione dal valore basale al mese 18 nell’indice LVMi ( g/m2 ) nei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra ( femmine con LVMi basale maggiore di 95 g/m2 e maschi con LVMi basale maggiore di115 g/m2 ) era -8.4 ( n=13 ) per Migalastat e 4.5 per ERT.
Nello studio su pazienti non-trattati con ERT, Galafold ha prodotto una riduzione statisticamente significativa dell’indice LVMi ( p minore di 0.05 ); la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale ai mesi 18-24 era -7.7 ( n=27 ).
In seguito, nello studio di estensione, la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale ai mesi 30-36 era -17.0 ( n=15 ). La variazione media dell’indice LVMi dal valore basale ai mesi 18-24, nei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra al basale ( femmine con LVMi basale maggiore di 95 g/m2 o maschi con LVMi basale maggiore di 115 g/m2 ) era -18.6 ( n=8 ).
In seguito, nello studio di estensione, la variazione media dell’indice LVMi dal valore basale nei pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra al basale ai mesi 30-36 era -30.0 ( n=4 ).
Non sono state osservate differenze cliniche significative nell’indice LVMi durante il periodo basale di 6 mesi controllato verso placebo.

Nello studio su pazienti pretrattati con ERT, i livelli plasmatici di liso-Gb3 sono rimasti bassi e stabili fino a 18 mesi nei pazienti con mutazioni suscettibili che sono passati dalla terapia ERT a Galafold e in pazienti che hanno continuato a ricevere la ERT.
Nello studio su pazienti non-trattati, Galafold ha mostrato riduzioni statisticamente significative delle concentrazioni plasmatiche di liso-Gb3 e delle inclusioni GL-3 dei capillari interstiziali dei reni in 25 pazienti con mutazioni suscettibili.
I pazienti randomizzati a Galafold nella fase 1 hanno dimostrato una riduzione maggiore e statisticamente significativa della deposizione media di GL-3 nei capillari interstiziali ( -0.25; -39% ) al mese 6 rispetto al placebo ( +0.07; +14% ) ( p=0.008 ).
Anche i pazienti randomizzati a placebo nella fase 1 e passati a Galafold al mese 6 ( fase 2 ) hanno dimostrato riduzioni statisticamente significative delle inclusioni GL-3 dei capillari interstiziali al mese 12 ( -0.33; -58% ) ( p=0,014 ).
Sono state osservate riduzioni di tipo qualitativo dei livelli di GL-3 in più tipi di cellule renali: podociti, cellule mesangiali e cellule endoteliali glomerulari, rispettivamente, dopo 12 mesi di trattamento con Galafold.

Nello studio su pazienti pretrattati con ERT è stata condotta l’analisi di un risultato clinico composito costituito da eventi renali, cardiaci, cerebrovascolari o decesso.
La frequenza degli eventi riscontrata è stata del 29% per il gruppo di trattamento con Galafold e del 44% per il gruppo ERT.

Nello studio su pazienti non-trattati con ERT, le analisi della scala di valutazione dei sintomi gastrointestinali hanno dimostrato che il trattamento con Galafold era associato a miglioramenti statisticamente significativi ( p minore di 0.05 ) rispetto al placebo dal valore basale al mese 6 per i pazienti con sintomi al basale per quanto riguarda la diarrea e relativamente al reflusso.
Durante l’estensione in aperto, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi ( p minore di 0.05 ) dal basale per quanto riguarda la diarrea e l’indigestione, con tendenza al miglioramento relativamente alla stipsi. ( Xagena2016 )

Fonte: EMA, 2016

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