La deaminazione della citidina che è guidata da CRISPR ( clustered regularly interspaced short palindromic repeats / sequenze ripetute palindrome brevi raggruppate a intervalli regolari ) può mediare una conversione altamente precisa di un nucleotide in un altro, in particolare, citosina in timina, senza generare rotture nel DNA.
Pertanto, i geni possono essere modificati e resi inattivi senza indurre traslocazioni e altre aberrazioni cromosomiche.
È in fase di studio l’uso di questa tecnica in pazienti con leucemia infantile a cellule T recidivante.
È stato utilizzato l'editing delle basi per generare cellule T universali per il recettore chimerico dell'antigene ( CAR ).
Le cellule T di donatori volontari sani sono state trasdotte con l'uso di un lentivirus per esprimere un CAR con specificità per CD7 ( CAR7 ), una proteina espressa nella leucemia linfoblastica acuta ( ALL ) a cellule T.
È stato quindi utilizzato l’editing delle basi per inattivare tre geni che codificano per i recettori CD52 e CD7 e la catena beta del recettore delle cellule T alfa-beta per eludere rispettivamente la sieroterapia linfodepletiva, il fratricidio delle cellule CAR7-T e la malattia del trapianto contro l’ospite.
È stata studiata la sicurezza di queste cellule modificate in 3 bambini con leucemia recidivante.
La prima paziente, una ragazza di 13 anni che aveva avuto una recidiva di leucemia linfoblastica acuta a cellule T dopo trapianto allogenico di cellule staminali, ha avuto una remissione molecolare entro 28 giorni dall'infusione di una singola dose di CAR7 modificate ( BE-CAR7 ).
Ha poi ricevuto un trapianto di cellule staminali allogeniche a intensità ridotta ( non-mieloablativo ) dal suo donatore originale, con ricostituzione immunologica riuscita e remissione leucemica in corso.
Le cellule BE-CAR7 della stessa banca hanno mostrato una potente attività in altri due pazienti e, sebbene in un paziente si siano sviluppate complicazioni fungine fatali, l'altro paziente è stato sottoposto a trapianto di cellule staminali allogeniche mentre era in remissione.
Gli eventi avversi gravi includevano la sindrome da rilascio di citochine, la citopenia multilineare e le infezioni opportunistiche.
I risultati provvisori di questo studio di fase 1 supportano ulteriori indagini sulle cellule T modificate per i pazienti con leucemia recidivante e indicano i rischi previsti di complicanze legate all’immunoterapia. ( Xagena2023 )
Chiesa R et al, N Engl J Med 2023; 389: 899-910
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