Molti pazienti con miastenia grave generalizzata ( gMG ) hanno una sostanziale disabilità clinica, un carico di malattia persistente ed effetti avversi attribuibili all'immunosoppressione cronica. Pertanto, vi è una significativa necessità di terapie mirate e ben tollerate per migliorare il controllo della malattia e migliorare la qualità di vita.
Sono stati valutati gli effetti clinici di Zilucoplan, un inibitore peptidico macrociclico autosomministrato per via sottocutanea del componente 5 del complemento, in un'ampia popolazione di pazienti con miastenia grave generalizzata da moderata a grave in uno studio clinico di fase 2 randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto in 25 siti di studio in Nord America, che ha reclutato partecipanti nel periodo 2017-2018.
Sono stati sottoposti a screening 57 pazienti, di cui 12 non hanno soddisfatto i criteri di inclusione e 1 è stato perso al follow-up dopo la randomizzazione ma prima di ricevere il farmaco in studio, con un totale di 44 pazienti positivi all’autoanticorpo diretto al recettore dell'acetilcolina ( AChR-Ab ) affetti da miastenia grave generalizzata con punteggi QMG ( Quantitative Myasthenia Gravis ) basali pari almeno a 12, indipendentemente dalla storia del trattamento.
I pazienti sono stati randomizzati a un'autoiniezione per via sottocutanea giornaliera di placebo, 0.1 mg/kg di Zilucoplan o 0.3 mg/kg di Zilucoplan per 12 settimane.
Gli endpoint primari e secondari chiave erano il cambiamento dal basale alla settimana 12 nei punteggi QMG e MG-ADL ( MG Activities of Daily Living ), rispettivamente.
Sono state valutate anche la sicurezza e la tollerabilità.
Lo studio su 44 pazienti era ben bilanciato nei 3 bracci di trattamento rispetto alle principali variabili demografiche e specifiche della malattia.
L'età media dei pazienti in tutti e tre i gruppi di trattamento variava da 45.5 a 54.6 anni e la maggior parte dei pazienti era bianca ( proporzioni medie nei tre gruppi di trattamento: 78.6%-86.7% ).
Sono stati osservati miglioramenti clinicamente significativi e statisticamente significativi negli endpoint di efficacia primari e secondari chiave. Zilucoplan a una dose di 0.3 mg/kg per via sottocutanea al giorno ha determinato una riduzione media dal basale di 6.0 punti nel punteggio QMG ( variazione corretta per il placebo, -2.8; P=0.05 ) e 3.4 punti nel punteggio MG-ADL ( variazione corretta per il placebo, -2.3; P=0.04 ).
Miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi sono stati osservati anche in altri endpoint secondari, i punteggi MG Composite e MG Quality-of-Life.
Anche gli esiti per la dose giornaliera per via sottocutanea da 0.1 mg/kg sono risultati statisticamente significativi ma più lenti nell'insorgenza e meno pronunciati rispetto alla dose da 0.3 mg/kg.
La terapia di salvataggio ( immunoglobulina per via endovenosa o plasmaferesi ) è stata richiesta da 3 su 15, 1 su 15 e 0 su 14 partecipanti, rispettivamente, nel braccio placebo, Zilucoplan 0.1 mg/kg e Zilucoplan 0.3 mg/kg.
Zilucoplan ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole.
Zilucoplan ha prodotto miglioramenti rapidi, significativi e duraturi per 12 settimane in un'ampia popolazione di pazienti con miastenia grave generalizzata positiva per AChR-Ab da moderata a grave.
L'inibizione quasi completa del complemento è apparsa superiore all'inibizione submassimale.
Il profilo di sicurezza e tollerabilità di Zilucoplan osservato è stato favorevole. ( Xagena2020 )
Howard Jr JF et al, JAMA Neurol 2020; 77: 582-592
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