Sono state esaminate la sicurezza, la farmacocinetica, il salto dell'esone 53 e l'espressione della distrofina nei pazienti trattati con Golodirsen ( Vyondys ) con distrofia muscolare di Duchenne ( DMD ) suscettibili di salto dell'esone 53.
La parte 1 era una titolazione della dose di 12 settimane, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, di Golodirsen una volta a settimana; la parte 2 era una valutazione continua in aperto.
La sicurezza e la farmacocinetica erano obiettivi primario e secondario della parte 1. Le misure di esito biologico primarie della parte 2 erano il salto dell'esone in cieco e la produzione di proteine della distrofina su biopsie muscolari ( basale, settimana 48 ) valutate, rispettivamente, utilizzando PCR a trascrizione inversa e Western blot e immunoistochimica.
Sono stati randomizzati 12 pazienti a ricevere Golodirsen ( n=8 ) oppure placebo ( n=4 ) nella parte 1. Tutti i pazienti della parte 1 più altri 13 pazienti hanno ricevuto 30 mg/kg di Golodirsen nella parte 2. I risultati di sicurezza sono stati coerenti con quelli osservati in precedenza in pazienti pediatrici con distrofia muscolare di Duchenne. La maggior parte del farmaco in studio è stata escreta entro 4 ore dalla somministrazione.
Un aumento significativo del salto dell'esone 53 è stato associato ad un aumento di circa 16 volte rispetto al basale nell'espressione della proteina distrofina alla settimana 48, con una percentuale media standard della proteina distrofina normale dell'1.019%.
La localizzazione sarcolemmale della distrofina è stata dimostrata da un aumento significativo delle fibre positive alla distrofina ( settimana 48, P minore di 0.001 ) e da una correlazione positiva ( r di Spearman=0.663; P minore di 0.001 ) con variazione della proteina distrofina rispetto al basale, misurata mediante Western blot e immunoistochimica.
Golodirsen è risultato ben tollerato; le biopsie muscolari dei pazienti trattati con Golodirsen hanno mostrato un aumento di salto dell'esone 53, produzione di distrofina e corretta localizzazione sarcolemmale della distrofina. ( Xagena2020 )
Frank DE et al, Neurology 2020; 94: 2270-2282
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