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Predittori di progressione fenotipica e insorgenza della patologia nella malattia di Huntington premanifesta e in fase iniziale


Lo studio TRACK-HD è uno studio internazionale, prospettico e osservazionale sulla malattia di Huntington ( HD ), che ha esaminato le caratteristiche cliniche e biologiche della progressione della patologia in individui con malattia di Huntington premanifesta ( preHD ) e in fase iniziale.

Questo studio aveva l’obiettivo di descrivere i cambiamenti fenotipici in questi soggetti in un periodo di 36 mesi, e di identificare i predittori basali di progressione.

Individui senza malattia di Huntington ma portatori del gene mutato della huntingtina ( classificati come preHD-A se con 10.8 o più anni e preHD-B se con meno di 10.8 anni dall’insorgenza predetta della malattia ), soggetti con malattia di Huntington in fase iniziale ( classificati come HD1 se avevano un punteggio totale di capacità funzionale pari a 11-13 e HD2 se avevano un punteggio di 7-10 ) e controlli sani sono stati valutati in 4 Centri dello studio in Olanda, Regno Unito, Francia e Canada.

Sono stati misurati i cambiamenti a 36 mesi per le valutazioni di risonanza magnetica 3T, valutazioni cliniche, cognitive, quantitative motorie e neuropsichiatriche, e sono stati esaminati i rispettivi valori prognostici.

È stata inoltre valutata la relazione tra progressione della malattia ed effetto combinato della lunghezza delle ripetizioni CAG e dell’età.

Al basale, 366 soggetti sono stati arruolati nell’anno 2008, e di questi 298 hanno completato il follow-up a 36 mesi: 97 controlli, 58 soggetti con preHD-A, 46 con preHD-B, 66 con HD1 e 31 con HD2.

Nel gruppo preHD-B, diverse funzioni quantitative motorie e cognitive hanno mostrato maggiori tassi di decadimento a 36 mesi, rispetto ai controlli, e poche a 24 mesi.

Delle misure cognitive, il test symbol digit modality ( SDMT ) è risultato particolarmente sensibile ( perdita media aggiustata 4.11 punti superiore rispetto ai controlli; p=0.003 ).

Tra gli indicatori psichiatrici, le classificazioni di apatia hanno mostrato aumenti specifici ( 0.34 punti in più rispetto ai controlli; p=0.038 ).

Sono emerse poche prove di un cambiamento attendibile nelle misure non di imaging nel gruppo preHD-A, ad eccezione dell’intervallo tra una battuta e l’altra nella digitazione veloce ( 0.01 secondi in più rispetto ai controlli; p=0.0001 ).

Diverse misure basali di imaging, di funzione quantitativa motoria e cognitiva hanno mostrato valore prognostico, indipendentemente dall’età e dalla lunghezza delle ripetizioni CAG, nella predizione della successiva diagnosi clinica in pazienti con malattia premanifesta.
Tra queste, il volume di materia grigia e l’intervallo tra le digitazioni sono risultati particolarmente sensibili ( p=0.013 e p=0.002, rispettivamente ).

Il cambiamento longitudinale in queste due misure è risultato più ampio nei partecipanti con malattia premanifesta che hanno ricevuto una diagnosi di malattia di Huntington durante lo studio rispetto a quelli che non hanno ricevuto tale diagnosi nello studio, dopo aver tenuto conto del rischio legato alla lunghezza delle ripetizioni CAG e all’età ( p=0.006 e p=0.0003, rispettivamente ).

Nella malattia in fase iniziale, misure basali di imaging, di funzione quantitativa motoria e cognitiva sono risultate predittive di un declino nella capacità funzionale totale; inoltre, cambiamenti neuropsichiatrici in linea con anomalie patologiche frontostriatali sono risultati associati a questa perdita di capacità funzionale ( p inferiore a 0.0001 ).

Età e lunghezza delle ripetizioni CAG hanno reso conto delle differenze nel cambiamento longitudinale di misure multimodali, con un effetto più prominente nella malattia premanifesta.

In conclusione, sono stati dimostrati cambiamenti in diverse misure di esito in individui con malattia di Huntington premanifesta nel corso di 36 mesi.
Questi dati accrescono la comprensione della progressione della malattia di Huntington e hanno implicazioni per il disegno di studi clinici. ( Xagena2013 )

Tabrizi SJ et al, Lancet Neurol 2013; 12: 637-649

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