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Palovarotene nel trattamento dei pazienti con fibrodisplasia ossificante progressiva


Sono stati presentati i risultati di uno studio clinico di fase II sulla valutazione del farmaco sperimentale Palovarotene per il trattamento dei pazienti affetti da fibrodisplasia ossificante progressiva ( FOP ).

La fibrodisplasia ossificante progressiva è una malattia molto grave ed estremamente rara che è caratterizzata dalla formazione di tessuto osseo extra-scheletrico ( ossificazione eterotopica ) a livello di muscoli, e tessuto molle. Questo si traduce in una limitazione progressiva del movimento delle articolazioni, con perdita della funzione, disabilità fisica e rischio di morte precoce.

In uno studio della durata di 12 settimane, 40 pazienti con fibrodisplasia ossificante progressiva sono stati assegnati in modo casuale a tre gruppi di dosaggio: Palovarotene 10 mg per 2 settimane, seguito da 5 mg per 4 settimane ( gruppo 10/5 ); Palovarotene 5 mg per 2 settimane, seguito da 2.5 mg per 4 settimane ( gruppo 5/2.5 ); oppure, placebo.
Il trattamento è stato iniziato entro 7 giorni dalla comparsa dei primi segni di riacutizzazione della malattia.

Le valutazioni cliniche sono state effettuate al basale, al termine delle 6 settimane di dosaggio ( 6 settimane ) e dopo un periodo di osservazione di altre 6 settimane ( 12 settimane ).

I pazienti assegnati a placebo hanno evidenziato un rischio di sviluppo di ossificazione eterotopica 2.6 volte maggiore rispetto a quelli che erano stati trattati con Palovarotene al dosaggio più elevato ( pazienti del gruppo 10/5 ).

I soggetti del gruppo 10/5 hanno mostrato i maggiori benefici riguardo al dolore associato e alla durata delle fasi di riacutizzazione della malattia.

In generale, nei soggetti di entrambi i gruppi trattati con Palovarotene sono stati riportati risultati migliori rispetto al placebo, anche se non statisticamente significativi.

Il Palovarotene è risultato ben tollerato, nonostante un aumento di eventi avversi muco-cutanei, correlati al dosaggio del farmaco.
Tuttavia, non è stata necessaria una diminuzione delle dosi o l'interruzione del trattamento a causa della tollerabilità.

L’ossificazione eterotopica consiste nella formazione di osso al di fuori del normale apparato scheletrico.
Questa ossificazione produce una progressiva limitazione del movimento delle articolazioni.
Praticamente tutti i neonati affetti da fibrodisplasia ossificante progressiva presentano una malformazione a livello delle dita dei piedi ( entrambi gli alluci sono accorciati e piegati verso l'interno ).
La fibrodisplasia ossificante progressiva è causata da una mutazione nel gene ACVR1 con conseguente maggiore attività del recettore BMP di tipo I o del recettore ALK2 coinvolto nella via morfogenetica dell'osso ( BMP ), una via che ha un ruolo chiave nel controllare la crescita ossea.

Non ci sono, attualmente, trattamenti approvati per la fibrodisplasia ossificante progressiva.

Palovarotene è un agonista del recettore gamma dell'Acido Retinoico ( RAR-gamma ). Studi preclinici condotti su modelli murini di fibrodisplasia ossificante progressiva, hanno mostrato di poter bloccare l'ossificazione eterotopica, spontanea o indotta da lesioni, preservando la mobilità e restaurando la crescita scheletrica. ( Xagena2016 )

Fonte: Clementia Pharmaceuticals, 2016

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